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19 avril 2016 2 19 /04 /avril /2016 02:25

Extrait : « Pour une modification avec l’enzyme Cas9, on compte actuellement plusieurs dizaines, voire plusieurs centaines de modifications “off-target”, ce qui est considérable », indique le médecin Laurent Alexandre, fondateur de la société de séquençage de l’ADN DNAVision.

Crispr, la découverte qui met la génétique en ébullition, Les ...

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Yann Verdo / Journaliste | Le 15/04 à 07:00, mis à jour à 07:28

Les chercheuses Emmanuelle Charpentier et Jennifer Doudna sont prises dans un véritable thriller scientifico-juridico-commercial depuis qu’elles ont découvert une technique révolutionnaire de modification de l’ADN. Un confrère revendique la paternité du procédé. La course aux applications thérapeutiques est lancée, alors que les questions éthiques sont encore nombreuses…

On dirait un techno-thriller à la Tom Clancy. Sauf que tout est vrai. Une découverte génétique révolutionnaire se répandant comme une traînée de poudre dans les laboratoires du monde entier. Des scientifiques chinois qui font resurgir le spectre de « bébés génétiquement modifiés » en annonçant s’être servis de la nouvelle technique pour manipuler l’ADN d’embryons humains. Une des codécouvreuses à l’origine de ce maelström qui, tel le docteur Frankenstein, semble prendre peur et appelle ses confrères à un moratoire… Mais aussi trois start-up de biotechnologies dans les starting-blocks, prêtes à se lancer à l’assaut d’un marché thérapeutique potentiellement colossal. Des fonds de capital-risque qui n’hésitent pas à investir plusieurs dizaines de millions de dollars sur la foi de simples promesses. Des géants de la Big Pharma aux aguets. Et, pour couronner le tout, une bataille juridique aussi implacable que discrète entre de puissantes universités (Berkeley d’un côté, le MIT de l’autre) se disputant l’antériorité de la découverte et la propriété des brevets y afférents… Non, vraiment, l’auteur d’Octobre rouge n’aurait pas imaginé mieux.

Ou plutôt si : il aurait sans doute choisi un nom plus sexy pour désigner la technique en question. Crispr – prononcez « crispeur » –, acronyme anglais pour Clustered regularly interspaced short palindromic repeats (« Courtes répétitions palindromiques groupées et régulièrement espacées », si tant est que ce soit plus clair en français), ce n’est vraiment pas terrible. Mais les scientifiques ne sont pas des romanciers, il est vrai.

C’est à un duo de chercheuses, la Française Emmanuelle Charpentier et l’Américaine Jennifer Doudna, que l’on accorde généralement la « maternité » de ce nouvel outil appelé à transformer la génétique. À l’origine, il s’agit d’un mécanisme de défense immunitaire de certaines bactéries contre des virus. Découvert dans les années 1980, son fonctionnement a fait l’objet, dans les années 1990 et 2000, de multiples recherches auxquelles Emmanuelle Charpentier a largement pris sa part. La « révolution Crispr » a commencé à mettre sens dessus dessous la communauté scientifique mondiale en 2012, quand la Française, alliée à Jennifer Doudna, a démontré que ce mécanisme bactérien pouvait être détourné pour retoucher ou récrire le génome d’un organisme vivant. Avec la même facilité et la même souplesse d’utilisation qu’un couper-coller dans un traitement de texte. D’où l’expression d’« édition du génome » souvent associée à cette technique, au sens d’« editing » en anglais.

Une révolution médicale

Le potentiel médical de Crispr est à la mesure de l’intérêt que lui portent investisseurs et compagnies pharmaceutiques : énorme. « La seule façon de véritablement guérir une personne d’une maladie génétique, c’est de corriger la ou les mutations génétiques associées », fait remarquer David Bikard, directeur du laboratoire de biologie de synthèse de l’Institut Pasteur. C’est justement ce que laisse espérer Cripsr. Tel un mini-couteau suisse, il renferme deux outils. L’un est une protéine découpeuse d’ADN dénommée Cas9 ; l’autre, un petit brin d’ARN, dit « ARN-guide », qui, comme son nom l’indique, guide l’enzyme Cas9 sur la section du ruban d’ADN que l’on souhaite découper. Avec le système Crispr-Cas9, cibler l’ADN au niveau d’un gène donné, le sectionner, lui substituer un variant, comme on remplace une pièce de Lego par une autre, devient un jeu d’enfant.

Dans le secret de leur laboratoire, les généticiens jouent à ce petit jeu depuis quelques années déjà. Les protéines découpeuses d’ADN (nucléases) ne sont pas une nouveauté. L’histoire du génie génétique leur est même étroitement liée. Leur découverte, à la fin des années 1960, a rendu possibles, dès la décennie suivante, les premières manipulations génétiques sur des bactéries. Seconde révolution trente ans plus tard, au début des années 2000, lorsque les biologistes mettent au point les premières nucléases artificielles et, surtout, programmables. Autrement dit, de jolies paires de ciseaux pour couper l’ADN où l’on veut et faire de la haute couture avec de l’étoffe génétique. Les biologistes ne s’en sont pas privés. En 2010, la première génération de ces protéines miracles a été éclipsée par une seconde, les TALENs, plus précises.

Dans ces conditions, pourquoi parler de révolution ou même de « véritable tsunami » – comme le fait Hervé Chneiweiss, président du comité d’éthique de l’Inserm – à propos de Crispr ? Avec lui, on passe de la haute couture à la fabrication en série, façon Zara ou H&M. « Tout étudiant en biologie de niveau master qui dispose des équipements standards d’un laboratoire est à même de manipuler le système Crispr-Cas9 pour éliminer un gène », déclare Emmanuelle Charpentier, de son léger accent anglo-saxon (elle a quitté la France voici vingt ans). « Un véritable saut a été fait en matière de durée et de coût, confirme David Bikard. Avec Crispr, reprogrammer une nucléase ne représente plus que quelques jours de travail et quelques dizaines d’euros de matériel, autant dire rien. »

Réaliser une telle découverte a changé la vie de la chercheuse Emmanuelle Charpentier. Depuis 2012, elle a reçu plus d’une trentaine de prix et distinctions. Formée à l’Institut Pasteur où elle obtient son doctorat en microbiologie en 1995, elle effectue des recherches sur le système immunitaire des bactéries à l’université de Vienne de 2002 à 2008, puis à celle d’Umeå, au nord de la Suède. Lors d’un séminaire, en 2011, elle rencontre Jennifer Doudna, de l’université de Berkeley, spécialisée en biologie structurale. Et décide de faire alliance avec elle pour approfondir sa compréhension de Crispr-Cas9. « Je savais que la protéine Cas9 était intéressante, je voulais en connaître la structure », raconte la Française. Collaboration payante ! « Ensemble, Emmanuelle Charpentier et Jennifer Doudna parviennent à assembler toutes les pièces du puzzle et reconstituer dans sa totalité le mécanisme moléculaire de Crispr-Cas9 », commente David Bikard. Leurs travaux paraissent dans la prestigieuse revue Science en juin 2012. Ce papier met le feu aux poudres. Le 9 novembre 2014, les deux femmes se retrouvent à Mountain View en Californie pour recevoir, dans une ambiance de gala, le prix 2015 de la Breakthrough Prize Foundation, créée en 2012 par les rois du Net (dont Mark Zuckerberg et Sergey Brin). Et, accessoirement, empocher chacune les 3 millions de dollars qui vont avec – une somme inégalée pour un prix scientifique, qu’Emmanuelle Charpentier compte utiliser « pour créer une fondation ou, à défaut, investir dans une fondation existante ».

Mais il y a une ombre au tableau. Parmi le public de stars qui se trouvait à Mountain View ce jour-là, un homme brillait par son absence. Un jeune prodige des sciences travaillant au Broad Institute, le centre de recherches biomédical et génomique affilié au MIT et à Harvard : Feng Zhang. Lequel avait reçu sa propre récompense sept mois plus tôt. En avril de cette même année 2014, le Bureau américain des brevets et des marques de commerce (USPTO) lui avait accordé le premier brevet relatif à Crispr-Cas9. Résumons : le prix, et donc la reconnaissance scientifique pour une équipe ; le brevet, et donc la propriété intellectuelle pour l’autre… Bel imbroglio !

Guerre des brevets

Comment en est-on arrivé là ? Feng Zhang, qui a quitté la ville de Shijiazhuang en Chine pour Des Moines, dans l’Iowa, à l’âge de 11 ans, est ce qu’on pourrait appeler un crack. À 16 ans, il travaillait déjà vingt heures par semaine dans un laboratoire de thérapie génique. En février 2011, il aurait entendu parler de Crispr de la bouche d’un microbiologiste de Harvard. Instantanément captivé, il aurait dévoré seul toute la littérature scientifique sur le sujet. Moins de deux ans plus tard, en janvier 2013, il signe dans Science un article qui explique comment utiliser Crispr-Cas9 sur des cellules humaines, aujourd’hui le papier le plus cité du domaine.

Au dire du Sino-Américain, l’article d’Emmanuelle Charpentier et Jennifer Doudna de juin 2012 ne lui a rien appris qu’il ne savait déjà. Son OPA surprise sur le premier brevet accordé – alors qu’Emmanuelle Charpentier et Jennifer Doudna avaient déposé leur demande aux États-Unis quelques mois avant lui – a sonné comme un coup de tonnerre. À bien y regarder, deux précautions décisives ont permis ce Blitzkrieg victorieux. Primo, le Broad Institute de Feng Zhang a accepté de payer un extra à l’USPTO pour qu’il examine la demande de brevet plus vite qu’à l’ordinaire. Secundo, Feng Zhang a pris soin d’annexer au dossier des milliers de pages, ses propres « carnets de laboratoire », relatant par le menu tout son travail depuis 2011. La preuve, selon lui, qu’il avait tout décortiqué et compris, seul.

Emmanuelle Charpentier et Jennifer Doudna, qui comme Feng Zhang ont créé chacune leur start-up pour se lancer à l’assaut du marché thérapeutique, ne s’avouent pas vaincues. En avril 2015, l’université de Berkeley a saisi l’USPTO, qui a accepté de réexaminer le brevet accordé au chercheur du Broad Institute. Le début d’une longue guerre de tranchées ? « Cela pourra prendre quelques mois comme plusieurs années, estime David Bikard. Tout dépendra des preuves – carnets de laboratoire, e-mails… – fournis par les uns et les autres. »

Pendant ce temps, la recherche continuera. Et la technique s’affinera. Car, pour supérieur qu’il soit aux précédents ciseaux moléculaires, le système Crispr-Cas9 reste perfectible. Notamment sur un front, celui que les spécialistes appellent les « off-target effects ». On désigne ainsi les modifications non désirées quand on utilise Crispr-Cas9. « Pour une modification avec l’enzyme Cas9, on compte actuellement plusieurs dizaines, voire plusieurs centaines de modifications “off-target”, ce qui est considérable », indique le médecin Laurent Alexandre, fondateur de la société de séquençage de l’ADN DNAVision. La plupart sont bénignes, mais pas toutes. D’ores et déjà, certains chercheurs – dont l’incontournable Feng Zhang – ont mis au point des versions améliorées, plus précises, de l’enzyme Cas9, voire proposé d’autres enzymes. Laurent Alexandre considère que, d’ici à 2025, ce problème aura été régléet que Crispr-Cas9 commencera alors à révolutionner la médecine. L’ère de la « chirurgie du génome », prédite par Emmanuelle Charpentier, pourra véritablement commencer.

Des vaches sans cornes

Reste la brûlante question éthique : que va-t-on faire de Crispr-Cas9, une fois les problèmes juridiques et techniques résolus ? Ce nouvel outil peut être utilisé à bien d’autres fins que la correction des mutations provoquant les maladies génétiques. Des biotechs américaines comme eGenesis ou Revivicor se sont emparées de Crispr-Cas9 pour introduire des gènes humains dans des fœtus de cochons afin qu’ils développent des poumons transplantables à l’homme. Recombinetics, autre biotech américaine, a donné naissance, par la même technique, à des vaches sans cornes. En décembre dernier, une équipe de chercheurs de l’Imperial College London a expliqué que, avec Crispr-Cas9, on pourrait éradiquer en deux ou trois ans tous les moustiques de l’espèce Anopheles gambiae, l’un des principaux vecteurs du paludisme. À vrai dire, les applications possibles semblent innombrables.

Bien sûr, ce sont les applications sur l’homme qui soulèvent le plus de questions. En avril 2015, des biologistes chinois de l’université Sun Yat-Sen, à Canton, ont suscité un tollé en annonçant avoir utilisé Crispr-Cas9 sur des embryons humains porteurs d’une grave maladie du sang. L’expérience n’a pas été un franc succès, puisque seuls 7 des 86 embryons ont présenté des cellules avec un gène réparé. Mais ce n’est qu’un début. D’autres pays emboîtent déjà le pas à la Chine. Début février, l’autorité britannique de régulation, la Human Fertilisation and Embryology Authority, a donné son feu vert à des expériences sur des embryons humains. Contrairement à Jennifer Doudna, Emmanuelle Charpentier n’a pas appelé à un moratoire sur l’utilisation de Crispr-Cas9. Beaucoup de buzz pour peu d’effets, estime-t-elle en substance. Elle ne souhaite pas pour autant voir tous les potentiels apprentis sorciers de la planète se ruer tête baissée dans la brèche. « Quand on fait comme moi de la génétique depuis de nombreuses années, il est naturel de se poser des questions d’ordre éthique sur les implications de ses propres recherches », dit-elle. Indépendamment de toute considération morale ou réglementaire, le spectre de « bébés sur mesure » lui paraît d’ailleurs encore bien lointain. « La technique n’en est pas encore là », affirme-t-elle.

Laurent Alexandre est plus pessimiste. La technique va vite se perfectionner et surtout, souligne-t-il, « la société est profondément transhumaniste. Les gens sont prêts à tout accepter pour moins vieillir, moins souffrir, moins mourir. Quels arguments pourra-t-on opposer, demain, aux parents qui voudront que leur bébé naisse sans la mucoviscidose ou telle forme de myopathie ? » Où fixer la limite, et sur quels critères ? « Savez-vous qu’on peut désormais, à partir de l’empreinte génétique d’un fœtus, reconstituer le visage en 3D du futur bébé ? », poursuit l’auteur de La Mort de la mort. Pour lui, c’est principalement sur le terrain du QI – qui a une base génétique, même si non pas un mais de nombreux gènes concourent probablement à un QI élevé – que se fera sentir la pression sociale. « Limiter l’eugénisme deviendra de plus en plus difficile. Aujourd’hui, 97% des trisomiques sont avortés et cela ne choque personne. Dans une ou deux générations, les parents voudront que leur enfant naisse avec les “bons” variants génétiques de l’intelligence, ceux qui leur assureront un QI assez élevé pour résister à la déferlante de l’intelligence artificielle et trouver leur place dans la société de 2050. »La fin de l’histoire Crispr reste à découvrir. Espérons qu’elle donne son sens à tout ce qui a précédé. Comme dans les thrillers de Tom Clancy.

Trois start-up rivales pour exploiter Crispr

Crispr Therapeutics Fondée en 2014 par Emmanuelle Charpentier avec son ami de longue date Rodger Novak, un microbiologiste allemand. La start-up lève tout de suite 25 millions de dollars auprès de Versant Ventures. Établie à Bâle, la société a ses équipes et ses labos à Cambridge (Massachusetts). En octobre 2015, premier accord stratégique avec Vertex Pharmaceuticals pour des traitements contre la mucoviscidose. En décembre, la société a formé une joint-venture avec l’allemand Bayer, qui va investir 300 millions de dollars sur cinq ans en recherche et développement dans la coentreprise.

Intellia Lancée fin 2014 par le fonds Atlas Venture et Caribou Biosciences, la société créée par Jennifer Doudna en 2011. Dès sa naissance, Intellia signe un accord sur cinq ans avec Novartis et se positionne sur le créneau des applications thérapeutiques ex vivo. Les cellules (du sang ou de la moelle osseuse) sont prélevées sur le patient, placées en culture le temps que le système Crispr modifie le gène défectueux, puis réinjectées dans l’organisme de la personne. Deux domaines visés : le cancer et les maladies du sang (leucémies, malaria, anémies…).

Editas Medicine Le futur plus gros « player » du secteur ? Le grand méchant loup ? Editas Medicine est la start-up de Feng Zhang, ce jeune prodige américain qui conteste au duo Charpentier-Doudna la paternité de Crispr. Lancée en novembre 2013 et établie aussi à Cambridge (Massachusets), Editas Medicine a pour actionnaires de départ Flagship Ventures, Polaris Partners et Third Rock Ventures. Durant l’été 2015, la société a levé 120 millions de dollars auprès d’un pool d’investisseurs comprenant Google Ventures. En janvier, elle a été la première entreprise spécialisée dans Crispr à s’introduire en Bourse.

Emmanuelle Charpentier, occasion perdue pour la recherche française ?

Partie de France il y a vingt ans, l’ancienne doctorante de l’Institut Pasteur vit aujourd’hui en Allemagne où elle dirige l’Institut Max-Planck de biologie des infections, à Berlin, après avoir fait escale aux États-Unis (New York, Memphis), en Autriche (Vienne), en Suède (Umeå)… Toujours la bougeotte. Et un appétit d’ogre pour l’action. « Emmanuelle Charpentier est une entrepreneuse. Elle vous démarrerait un labo sur une île déserte », sourit Patrice Courvalin, son ancien directeur de thèse à l’Institut Pasteur. « Elle est extrêmement sympathique, parce qu’elle n’a jamais été imbue de sa personne et que le succès ne lui est pas monté à la tête », continue-t-il. Bénéficiant de généreux financements en Allemagne, Emmanuelle Charpentier n’envisage pas de refranchir le Rhin. Une occasion perdue pour la science tricolore ? Patrice Courvalin le pense, et ne mâche pas ses mots. « En 2011, alors qu’elle voulait rentrer de Suède, elle a fait une tournée de séminaires pour présenter son travail dans diverses villes européennes. La seule institution qui ne lui a pas fait de proposition à la hauteur a été l’Institut Pasteur. C’est désolant, et prouve l’insondable médiocrité de la direction de l’époque. »

génétique avance à pas De géants

1953 Le généticien américain James Watson et le biologiste britannique Francis Crick présentent le modèle en double hélice de la molécule d’ADN, qui leur vaut le prix Nobel en 1962.

1978 Un gène humain codant l’insuline est introduit dans la bactérie Escherichia coli afin que celle-ci produise de l’insuline humaine. C’est le premier OGM. Suivront très vite un premier animal (1982) et un premier végétal (1983).

1990 Le projet Génome humain entreprend de décoder les 3,2 milliards de paires de bases du génome humain. Treize ans de travail pour un coût total de 2,7 milliards de dollars.

1995 Craig Venter, un biotechnologiste américain, achève le premier séquençage complet du génome d’un organisme vivant, une bactérie .

1996 Le 5 juillet naît au Royaume-Uni la brebis Dolly , premier mammifère venu au monde par clonage.

2010 Craig Venter et son équipe synthétisent in vitro l’ADN d’une bactérie et l’introduisent dans une bactérie d’espèce différente, qui l’assimile et s’autoréplique normalement. The Economist titre sur Craig Venter : « And man made life ».

2012 Emmanuelle Charpentier et Jennifer Doudna cosignent dans la revue Science l’article fondateur de la révolution Crispr-Cas9.

Mai 2013 Le généticien américain Shoukhrat Mitalipov obtient par clonage un embryon d’homme. Après s’être développé une demi-douzaine de jours in vitro, l’embryon est détruit .

Mars 2014 Une équipe du MIT utilise Crispr-Cas9 sur la souris pour corriger une maladie du foie jusque-là incurable.

Décembre 2014 Phil Holliger de Cambridge et Piet Herdewijn de l’université d’Évry montrent qu’on peut créer en laboratoire des types d’acide nucléique de structures différentes de l’ADN et de l’ARN. Ces acides xénonucléiques (XNA) peuvent aussi transmettre l’hérédité. Vers de nouvelles formes de vivant

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